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肥胖與PPARγ及脂肪因子的研究進展
更新時間：2013-06-18
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關健詞：肥胖
肥胖，即脂肪細胞數量的過度增加和體積的過度增大,并以體脂的形式儲存過多攝入的能量,它是糖尿病、冠心病、高血壓、高脂血癥等許多嚴重疾病的共同危險因素。肥胖的發生除與不良生活習慣有關外，遺傳因素和胰島素抵抗是導致肥胖的zui主要原因。過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）是脂肪細胞基因表達和胰島素細胞間信號傳遞的主要調節者，參與脂肪細胞分化和脂代謝調節，與肥胖密切相關。因此，涉及脂肪細胞的過度增殖和分化而造成生成過多脂肪細胞的分子機制，以及脂肪組織分泌的多種細胞因子在機體能量、糖、脂代謝和免疫反應等方面所發揮的調節作用，一直是肥胖和糖尿病研究領域十分關注的問題。
1PPARγ與脂肪細胞的分化
過氧化物酶體增殖物激活受體家族（PPARs）是由英國科學家Issemann等［1］于1990年首先發現的。 PPARs是一類由配體激活的核轉錄因子，可分為α、β、γ 3種類型，其生理功能包括細胞分化、代謝調節及免疫調節。
人PPARγ基因位于3號染色體短臂，基因全長＞100 kb,由于啟動子和拼接方式不同，PPARγ基因可產生5′端序列不同的2種亞型，即PPARγ1和PPARγ2,其差別就在于PPARγ2蛋白的N末端多出了30個氨基酸序列［2］。PPARγ1廣泛分布于心、肝、結腸、小腸、脾、肺和腎等組織中，而PPARγ2主要在脂肪組織表達［3］，因此在脂肪組織分化過程中，PPARγ2尤為重要。
PPARγ是前脂肪細胞分化過程中重要的調節因子［4］。已經證實,其表達足夠引起對數生長期成纖維細胞系的生長停滯及促使脂質形成的開始，這說明PPARγ在脂肪細胞分化過程中發揮了關鍵作用［5，6］ 。Rosen等［7］的研究證明了PPARγ對脂肪細胞在體內和體外分化的必要性。他們用野生型ES細胞和純合缺失ES細胞獲得嵌合小鼠，在胚胎發育10 d左右發現PPARγ基因純合缺失的小鼠，在還沒有形成可檢測到的脂肪之前就已死亡，而正常小鼠10 d以內的胚胎就已經可以檢測到脂肪的形成；在體外PPARγ基因純合缺失的ES細胞能分化多種組織，但不能分化成脂肪組織。人類基因組的研究還發現，PPARγ2的Pro115Gln 改變，導致PPARγ持續激活，加速脂肪細胞分化，患者顯著肥胖。
PPARγ是配體激活的核轉錄因子，激活的PPARγ與視黃醇X 受體α（RXRα）結合形成異源二聚體，作用于過氧化物酶體增殖物反應元件（PPRE），再激活靶基因的表達［8，9］，如脂質轉運和儲存、細胞分化基因表達等。PPARγ的配體包括天然和合成配體。天然配體有亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸等；合成配體包括抗糖尿病藥物噻唑烷二酮類（TZDs）和非甾體類消炎藥等。胰島素增敏劑TZDs是PPARγ的選擇性激活劑，TZDs類激活PPARγ后，能促進脂肪細胞分化，增加小脂肪細胞的數量而減少大脂肪細胞的數量，小脂肪細胞對胰島素的反應性更強，有利于促進葡萄糖攝取。另外，共軛亞油酸可通過激活肥胖大鼠脂肪組織 PPARγ而上調抵抗素基因的表達，進而改善胰島素抵抗［10］。
2PPARγ與糖脂質代謝
PPARγ介導的脂肪細胞的分化包括脂質累積和脂肪細胞特異性基因的表達［11］。多種參與脂肪酸轉運和代謝的基因在轉錄水平受PPARγ的調控，它可以增加脂肪酸轉運蛋白和脂肪酸轉運酶的表達，刺激細胞對脂肪酸的攝取和向脂酰CoA的轉化［12］。PPARγ還能選擇性誘導脂蛋白脂肪酶（LPL）基因在脂肪組織的表達，調節脂肪細胞的信號轉導，減緩脂解速度，從而降低游離脂肪酸的量。PPARγ被激活后還能調控與胰島素效應有關的多種基因的轉錄，這些基因的功能涉及葡萄糖的轉運、利用以及脂肪代謝的調節，如成熟脂肪細胞表達胰島素敏感的葡萄糖轉運體4（GluT4），促進葡萄糖轉運等。總之，PPARγ活化脂肪細胞中的LPL、脂肪酸結合蛋白（aP2）、乙酰輔酶A合成酶、GluT4等［13］可使脂肪細胞中甘油三酯的合成增加，脂肪細胞的體積增大而引起肥胖。
PPARγ活性同脂肪含量呈正相關，但同胰島素抵抗無正相關。有關鼠基因的研究證明，PPARγ-/-小鼠沒有脂肪組織，而PPARγ基因半缺失的小鼠（PPARγ+/-），PPARγ活性降低，體重增加明顯減少，但胰島素敏感性升高［14］。TZDs治療能夠改善糖耐量卻不能增強胰島素敏感性，PPARγ的過度激活導致肥胖的發生，而肥胖（尤其是內臟性肥胖）導致胰島素抵抗，但同時脂肪萎縮癥患者也存在嚴重的胰島素抵抗［15］，提示脂肪組織分泌的脂肪細胞因子與肥胖及胰島素抵抗之間的關系。
3肥胖與脂肪細胞因子
脂肪細胞分泌許多細胞因子如瘦素、抵抗素、脂聯素、腫瘤壞死因子α（TNF α）等，它們在脂肪細胞與其他組織之間傳遞信息以及在脂肪細胞感知自身能量儲備和控制自身體積方面均發揮重要作用。研究表明，脂肪細胞既是能量儲存細胞，也是活躍的內分泌細胞［16］，脂肪細胞不僅可調節胰島素的敏感性，影響糖和脂質代謝，參與血壓調節，還與動脈粥樣硬化和炎癥的形成等有關。
3.1瘦素（leptin）瘦素是肥胖基因的產物，由脂肪組織產生，主要作用在中樞神經系統，尤其通過下丘腦的特定受體抑制攝食，增加能量消耗，在脂肪蓄積、體重調節中起著重要作用。缺乏瘦素者或者瘦素受體發生病變，將發生嚴重肥胖和2型糖尿病［17］。血清瘦素濃度與肥胖程度一致，即越是肥胖，瘦素水平越高。這可能是由于瘦素的脂肪儲存信號不能有效地傳導至神經中樞，發生“瘦素抵抗”。“瘦素抵抗”一旦發生，人體不知道儲存了多少脂肪，脂肪細胞不斷肥大，肥大的脂肪細胞又產生了很多瘦素，進而發生肥胖、高瘦素血癥和2型糖尿病。
3.2抵抗素（resistin）抵抗素是2000年新發現的一種脂肪細胞分泌性蛋白，其主要作用是對抗胰島素抵抗，使血糖水平升高。Steppan等［18］ 研究表明，肥胖小鼠血中抵抗素水平升高，而在使用TZDs后下降。但Way等［19］報道的結果卻相反：肥胖嚴重抑制抵抗素的表達，同時PPARγ轉錄活性下降使抵抗素釋放增加而導致胰島素敏感性降低，促進2型糖尿病的發生。抵抗素與肥胖和胰島素抵抗之間的還有待于進一步研究。
3.3脂聯素（adiponectin）脂聯素又稱為脂肪細胞互補相關蛋白（Acrp30），是近年來發現的脂肪細胞因子，在胰島素刺激下加速從脂肪細胞分泌。當PPARγ轉錄活性下降，使脂聯素釋放減少而導致胰島素敏感性降低，促進2型糖尿病的發生［20，21］。TZDs對血漿脂聯素水平的影響是由其對脂聯素基因啟動子的活化介導的：TZDs對PPARγ的選擇性激活，改變了脂肪組織中脂聯素的表達和釋放，使胰島素敏感性得到改善。脂聯素是一個很有潛力的脂肪細胞因子，對其抗高血糖癥、抗動脈粥樣硬化的深入研究將使肥胖以及與胰島素抵抗相關疾病的防治有一個新突破。
當前，肥胖與糖尿病及其他相關疾病的關系已逐漸成為國內外的一個研究熱點，人們對肥胖發病機制的認識以及對脂肪細胞的功能研究也已取得了重大進展，但還有許多未知的領域，如脂肪細胞如何通過神經系統與其它組織進行雙向交流，脂肪因子的功能及作用機制的進一步闡明，脂肪因子的分泌異常和脂肪的異位沉積所引起的胰島素抵抗以及PPARγ作用的復雜機制都還有待于進一步研究和探索。
參考文獻:
［1］Issemann I, Green S. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators［J］. Nature, 1990, 347（6294）:645650.
［2］Fajas L, Auboeuf D, Raspe E, et al. The organization,promoter analysis, and expression of the human PPAR gamma gene ［J］. J Biol Chem,1997,272:1877918789.
［3］Ren D, Collingwood TN, Rebar EJ, et al. PPARγ knowdown by engineered transcription factors: exogenous PPARγ2 but not PPARγ1 reactivates adipogenesis［J］. Genes Dev, 2002,98:53065311.
［4］龐衛君，李影，盧榮華，等．脂肪細胞分化過程中的分子事件［J］. 細胞生物學雜志，2005，27：497500.
［5］Hu E, Liang P, Spiegelman BM. Adipose is a novel adidposespecific gene dysregulated in obesity［J］. J Biol Chem,1996,271:1069710703.
［6］Tontonoz P, Hu E, Spiegelman BM. Regulation of adipocyte gene expression and differentiation by peroxisome proliferator activated receptor gamma［J］. Curr Opin Genet Dev, 1995,5：571576.
［7］Rosen ED, Sarraf AE,Troy G, et al. PPAR gamma is required for the differentiation of adipose tissue in vivo and in vitro［J］. Mol Cell,1999,4:611617.
［8］Blanquart C, Barbier O, Fruchart JC, et al. Peroxisome proliferator activated receptors: regulation of transcriptional activities and roles in inflammation ［J］. J Steroid Biochem Mol Biol, 2003, 85:267273.
［9］Zhang X, Young HA. PPAR and immune systemwhat do we know［J］. Int Immunopharmacol, 2002, 2:10291044.
［10］周曉榮，孫長顥，張曉紅，等.肥胖大鼠抵抗素的基因表達及共軛亞油酸對其影響的研究［J］.中國預防醫學雜志，2005，39（3）：191194.
［11］Tamori Y, Masugi J, Nishino N, et al. Role of peroxisome proliferator activated receptorγ in maintenance of the characteristics of mature 3T3L1adipocytes［J］. Diabetes, 2002, 51（7）:20452055.
［12］Kamon J, Yamauchi T, Terauchi Y, et al. The mechanisms by which PPAR gamma and adiponectin regulate glucose and lipid metabolism［J］. Nippon Yakurigaku Zasshi,2003,122（4）:294300.
［13］VidalPuig AJ, Considine RV, JimenezLinan M， et al. Peroxisome proliferator activated receptor gene expression in human tissues. Effects of obesity, weight loss, and regulation by insulin and glucocorticoids［J］. J Clin Invest, 1997, 99:24162422.
［14］Compfield LA , Smith FL, Guisez Y, et al. Recombinant mouse ob protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks［J］. Science,1995,269（5223）:546549.
［15］周麗斌，陳民道.脂肪組織：從脂肪儲存庫到內分泌器官［J］.國外醫學內分泌學分冊，2005，25（5）：附錄810.
［16］GuerreMillo M. Extending the glucose fatty acid cycle: glucose /adipose tissue cycle［J］. Biochem Soc Trans, 2003, 31（Pt6）: 11611164.
［17］張建功.肥胖癥藥物治療進展［J］.國外醫學內科學分冊,2000,27（2）:47.
［18］Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes［J］. Nature,2001,409:307312.
［19］Way JM, Gorgun CZ, Tong Q, et al. Adipose tissue resistin expression is severely surpressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator activated receptor gamma agonists［J］.Biol Chem, 2001,276:2565125653.
［20］Stumvoll M, Haring H. The peroxisome proliferatoractivated receptor gamma2 Pro12 Ala polymorphism［J］. Diabetes,2002,51（7）:23412347.
［21］Kern PA, Di Gregorio GB, Lu T, et al. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factoralpha expression［J］. Diabetes,2003,52（7）:17791785.
